L’ipotesi secondo cui un’alterazione della funzionalità cardiaca contribuisca all’aumento della NT nasce dalle seguenti osservazioni:
sia in feti euploidi che in feti affetti da cromosomopatie esiste un’associazione significativa tra l’aumento della NT e cardiopatie congenite,
in feti con aumento della NT è possibile evidenziare una maggiore incidenza di rigurgito tricuspidale e di onda-a invertita nel dotto venoso, in presenza o meno di cardiopatie congenite.

I possibili meccanismi alla base di una congestione del sistema venoso del collo e della testa fetale sono:
costrizione del corpo fetale, in maniera simile a quanto avviene nella sindrome da rottura della membrana amniotica,
compressione del mediastino superiore, riscontrata in casi di ernia diaframmatica o nelle displasie scheletriche.

Molte delle proteine che compongono la matrice extracellulare vengono codificate da geni situati sui cromosomi 21, 18 o 13
Studi immunoistochimici condotti sulla cute di feti affetti da anomalie cromosomiche hanno evidenziato alterazioni specifiche della matrice extracellulare attribuibili a meccanismi di espressione genica.
Un’alterazione della matrice extracellulare potrebbe rappresentare uno dei meccanismi coinvolti nell’aumento della NT in uno svariato numero di sindromi genetiche associate ad alterato metabolismo del collagene (quali acondrogenesi di tipo II), ad alterazioni dei recettori per fattori di crescita dei fibroblasti (quali acondroplasia) o ad un’alterazione del metabolismo dei fattori di sintesi dei perossisomi (quali la sindrome di Zellweger).

Uno dei possibili meccanismi coinvolti nell’aumento della NT è rappresentato dalla dilatazione del sistema linfatico giugulare, secondaria ad un ritardo nello sviluppo delle connessioni vascolari con il sistema venoso. Altre ipotesi sono legate ad una dilatazione linfatica primitiva o ad una proliferazione dei canali linfatici con conseguente alterazione del flusso diretto verso il sistema venoso.
Studi immunoistochimici effettuati sulla cute nucale di feti affetti da sindrome di Turner hanno evidenziato un’ipoplasia dei vasi linfatici nel derma superficiale.
In feti euploidi con NT aumentata un’alterazione del sistema di drenaggio linfatico, legata ad ipoplasia o aplasia dei dotti linfatici, è stata osservata in associazione con la sindrome di Noonan e linfedema congenito.
Nelle patologie neuromuscolari congenite, quali la sequenza deformativa da acinesia fetale, la distrofia miotonica e l’atrofia muscolare spinale, l’aumento della NT potrebbe essere la conseguenza di un anomalo drenaggio linfatico dovuto alla riduzione dei movimenti fetali.

L’anemia fetale si associa ad un meccanismo di circolazione iperdinamica ed all'evoluzione in idrope fetale nei casi in cui il deficit di emoglobina diventi superiore ai 7 g/dL. Questo meccanismo è alla base sia dei casi di idrope fetale su base immunologica che nelle idropi non immuni. Tuttavia, nell’isoimmunizzazione eritrocitaria, una condizione di anemia si sviluppa non prima della 16a settimana di gravidanza, poiché il sistema reticoloendoteliale fetale non è ancora in grado di attivare meccanismi di emolisi immuno-mediata. Di conseguenza, l’isoimmunizzazione eritrocitaria non si presenta con un aumento della NT fetale nel primo trimestre.
Al contrario, le anemie fetali di origine genetica (a-talassemia, anemia di Blackfan-Diamond, porfiria eritropoietica congenita, anemia di Fanconi) e le anemie dovute ad infezioni congenite possono presentarsi con un aumento della NT nel primo trimestre di gravidanza.

L’ipoproteinemia  fetale è coinvolta nella fisiopatologia sia dell’idrope fetale immuno-mediata che di quella non immune
Nel primo trimestre di gravidanza un’ipoproteinemia dovuta a proteinuria può rappresentare il meccanismo alla base dell’aumento della NT nei feti con sindrome nefrosica congenita.

In circa il 10% dei casi d’idrope fetale “inspiegata” nel corso del secondo o del terzo trimestre è possibile riscontrare evidenza di un’infezione materna recente ed in questi casi si osserva una concomitante infezione fetale.
Al contrario, nelle gravidanze con aumento della NT fetale e cariotipo normale, soltanto l’1.5% delle madri presenta un’infezione recente ed i feti sono raramente infetti. Questi risultati suggeriscono che, nelle gravidanze con NT fetale aumentata, la prevalenza d’infezioni materne causate da microrganismi appartenenti al gruppo TORCH sia sovrapponibile alla prevalenza nella popolazione generale La presenza di una NT aumentata nei feti con cariotipo normale non deve stimolare la ricerca di un’infezione materna, a meno che la translucenza non evolva, nel corso del secondo o del terzo trimestre, in edema nucale o idrope generalizzata.
L’unica infezione riportata in associazione con aumento della NT è quella da Parvovirus B19. In questa condizione il meccanismo alla base di un aumento della NT è rappresentato da fenomeni di disfunzione miocardica o anemia fetale dovuti a soppressione dell’emopoiesi.